En 1522, con el retorno a España de Juan Sebastián Elcano y lo que quedaba de la expedición de circunnavegación planetaria emprendida por Hernando de Magallanes, se abrió la puerta a una serie de exploraciones y misiones de conquista que abarcarían desde la colonización del Caribe y la conquista de la Tenochtitlan azteca, la Guatemala quiché, Honduras, El Salvador nahua y lenca, Yucatán y gran parte de los territorios de la costa suramericana de la Mar del Sur u océano Pacífico. Lo alcanzado hasta ese momento por Cristóbal Colón, Pedrarias Dávila y Vasco Núñez de Balboa apenas era la punta de lanza de un inmenso territorio del que manaban riquezas inmediatas o a mediano y largo plazo.
A golpes de espada y cruz, las hazañas americanas de las tropas del emperador Carlos I de España y V de Alemania no solo abrían paso a uno de los más poderosos imperios jamás conocidos, sino a una casi interminable serie de cambios territoriales, políticos, científicos, económicos, sociales y culturales que afectarían a ambos lados del Atlántico y aún más allá, hacia las tierras del Gran Khan, Cipango (hoy Japón) y la India.
En 1512, con 27 años de edad, Pedro de Alvarado y Contreras, nativo de Badajoz, en Extremadura, se marchó hacia la isla caribeña de La Española en compañía de sus hermanos Jorge, Gonzalo, Gómez, Juan y Hernando, los que formaban parte del ejército liderado por el virrey Diego Colón, hijo del Almirante de la Mar Océana. En aquel territorio insular, los Alvarado se dieron a conocer como sobrinos de Diego de Alvarado, uno de los primeros soldados establecidos en esa tierra durante las campañas iniciales de exploración, conquista y colonización del Caribe español tras la llegada de las naves de Colón.
Poco duró la estancia de los hermanos Alvarado en La Española, pues al año siguiente partieron a la conquista de Cuba, bajo las órdenes de su tío Diego Velásquez, en la que fueron partícipes del exterminio de los últimos reductos de indígenas taínos que poblaban las posesiones insulares del mar de los Zargazos. Desde su casa en Santo Domingo, entre 1518 y 1519 se enlistó en la flota de Juan de Grijalva para explorar las costas del golfo de México y Yucatán, que entonces se creía era una enorme isla y no una península. Cada exploración sentaba nuevas bases para derribar mitos cartográficos y, por ende, ayudaba en grado sumo a buscar el paso o punto de conexión más estrecho entre los océanos Pacífico y Atlántico.
Uno de sus compañeros de expedición fue Hernán Cortés. Fue así como, al explorar la isla de Cozumel, tuvieron noticia de la existencia de náufragos españoles entre las tribus mayas, como el diácono Jerónimo de Aguilar y el soldado Gonzalo Guerrero, originario de Palos de Moguer. Este último moriría casi dos décadas más tarde, al combatir contra sus antiguos compañeros de armas, en plena defensa de su familia y tierras mayas.
Durante ese mismo viaje, Pedro de Alvarado fue el primero en navegar el río Papaolapan, por lo que una población fundada en la ribera fluvial aún lleva su nombre. Pero él y sus hermanos buscaban algo más que gloria y honores, por lo que la búsqueda de riquezas materiales y sed de aventuras era algo primordial. Además, las tribus de la costa hablaban de lo espectacular que era la capital del imperio azteca, que tenía dominada a un enorme territorio mesoamericano. Por eso, los hermanos Alvarado y Contreras no dudaron en seguir a Cortés desde el recién fundado puerto de la Trinidad de la Vera Cruz hacia el interior del continente.
Una de sus primeras acciones de armas fue contra los indígenas de Tlaxcala, conducidos por Xicohténcatl, señor de Tizatlán, uno de las cuatro divisiones del Señorío tlaxaclteca. Sometidos por la tecnología militar ibérica, los tlaxcaltecas aceptaron pactar con los recién llegados para atacar a los aztecas, que los tenían relegados a tierras pobres y sin acceso a elementos fundamentales para su vida diaria, como la sal marina. Una forma de vínculo directo derivada de esa alianza político-militar fue casar a una de las hijas de Xicohténcatl, doña Luisa, con Hernán Cortés, quien la entregó a Pedro de Alvarado. Casados por la religión católica, fueron padres de Pedro y Leonor, quien años más tarde contraería nupcias con Francisco de la Cueva, cercano a familias de la nobleza castellana del siglo XVI. Pero eso ocurriría muchos años después del asalto final a Tenochtitlan, la enorme capital imperial de los aztecas.